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Regenerative Medizinforschung

Effektiver Einsatz adulter Stammzellen zur Muskelheilung

Stammzellen, Knochenmark - Foto: © istockphoto.com, xrender
Grau ist alle Theorie. Das sagt zumindest ein Sprichwort, das ausdrücken will, dass gute Ideen oder erworbenes Wissen allein noch keine erfolgreiche Umsetzung garantieren. Anwendungs- und Grundlagenforschung auf den Gebieten der Orthopädie und Unfallchirurgie ist allerdings die Grundvoraussetzung für eine erfolgreiche Umsetzung in der Praxis. Dr. Sven Geißler berichtet über aktuelle Ziele und Ergebnisse auf seinem Forschungsgebiet, der Regeneration und Biomechanik des Bewegungsapparates.

Hauptziel unserer Arbeit ist es, Verfahren zu entwickeln, welche die Heilung verletzter oder altersbedingt degenerierter Gewebe des Bewegungsapparates beschleunigt bzw. eine vollständige Regeneration dieser überhaupt erst ermöglicht. Wir setzen dabei an zwei Punkten an: Einerseits entwickeln wir Verfahren, um Patienten mit Heilungsdefiziten früh zu erkennen. So können wir diese Risikopatienten bereits vor einer ersten operativen Versorgung identifizieren und sie einer geeigneteren Therapie zuführen. Andererseits versuchen wir, zugrundeliegende Pathomechanismen zu verstehen und daraus neue therapeutische Strategien abzuleiten, welche das individuelle Heilungspotenzial des Patienten optimal nutzen bzw. dieses verbessern. Unsere Studien basieren hauptsächlich auf der Analyse verschiedenster Patientenproben in Verbindung mit einer Nachverfolgung des Heilungsverlaufs über die „normale“ klinische Routine hinaus. Neben hoch charakterisierten Biopsien von Patienten, hat die grundwissenschaftliche Erforschung von adulten Stammzellen eine zentrale Bedeutung für unsere Arbeit. Im Detail fokussieren wir uns auf mesenchymalen Vorläuferzellen, sogenannte MSCs, aus dem Knochenmark. Diese Zellen spielen eine essenzielle Rolle in der Knochenheilung und besitzen ein sehr hohes Wachstumspotenzial. Zudem können sie in verschiedene funktionelle Zellen, wie beispielsweise Knochenzellen (Osteoblasten), Fettzellen (Adipozyten) oder Knorpelzellen, differenzieren. Darüber hinaus setzten diese Zellen in Abhängigkeit von ihrer Umgebung spezifische Wachstumsfaktoren frei, welche das Immunsystem modulieren (z. B. zur Behandlung von Graft-versus-Host-Disease GvHD) oder die Funktion anderer Zellen (z. B. Muskelzellen) stimulieren.

Warum der Bewegungsapparat?

Der Bewegungsapparat (oder das Muskeloskeletale System) ist die Basis für Bewegung, Mobilität und die Erfüllung alltäglicher Aufgaben. Idealerweise sollten die Gewebe des Bewegungsapparates in der Lage sein, ihre optimale Struktur und Funktion ein Leben lang zu erhalten bzw. im Falle einer Verletzung diese wieder herzustellen. Leider ist dies nicht der Fall und die endogene Regenerationskapazität variiert stark zwischen den verschiedenen mesenchymalen Geweben. Beispielsweise besitzt der Knochen die Fähigkeit, narbenfrei zu heilen und seine ursprüngliche Struktur und Funktion wiederherzustellen. Im Gegensatz dazu ist das Heilungspotenzial des Muskels durch die Schwere der Verletzung begrenzt und führt eher zu einer Narbenbildung, fettiger Degeneration und einem Muskelkraftverlust. Darüber hinaus können bestimmte Risikofaktoren, z. B. Lebensalter, chronische Erkrankungen oder Veränderungen im Immunsystem das Heilungspotenzial der menschlichen Organe zusätzlich einschränken. Es ist daher unser Ziel, die zugrundeliegenden zellulären und molekularen Mechanismen zu verstehen, welche die Regeneration der mesenchymalen Gewebe ermöglichen bzw. diese negative beeinflussen. Als Ausgangspunkt dient uns häufig die Knochenheilung, aufgrund des enormen Regenerationspotenzials. So konnten wir den negativen Einfluss bestimmter Zellen des erworbenen Immunsystems auf die Knochenheilung zeigen und daraus Strategien ableiten, welche es ermöglichen, die betroffenen Patienten frühzeitig zu identifizieren und schon in der ersten Operation gezielt zu behandeln. (1) Zudem versuchen wir, unsere gewonnenen Erkenntnisse aus der Frakturheilung auf andere menschliche Gewebe zu übertragen, deren natürliche Heilungsfähigkeit grundsätzlich schon wesentlich schlechter ist.

Warum adulte Stammzellen?

Die Strategien der regenerativen Medizin für die Behandlung von multifaktoriellen Krankheiten oder altersbedingten degenerativen Veränderungen versuchen, beschädigte Zellen, Gewebe und Organe zu ersetzen oder wiederherzustellen. Hierfür werden zwei Grundkonzepte verfolgt (2):

  • Der klassische Tissue engineering Ansatz, welcher versucht, Gewebe bzw. ganze Organe außerhalb des Körpers (in vitro) zu züchten, um sie anschließend in den Patienten zu transplantieren.
  • Der andere Ansatz versucht, die endogenen Regenerationsprozesse des Gewebes direkt im Patienten (in vivo), durch die Zugabe von Wachstumsfaktoren, Zellen, Biomaterialen oder einer Kombination daraus, direkt zu stimulieren.

Wir beschreiten vornehmlich den zweiten Weg und für diese Strategie sind  Stammzellen und ihre biologischen Eigenschaften ein vielversprechendes Mittel. Wir konzentrieren uns im Wesentlichen auf sogenannte adulte Stammzellen, d. h. Vorläuferzellen, die im erwachsenen Menschen vorhanden sind. Gerade die oben genannten MSCs werden in klinischen Studien getestet, auch wenn ihr eigent­licher Wirkmechanismus nicht vollständig verstanden ist. (3) Dies führt allerdings auch dazu, dass ihre Effizienz in klinisch anspruchsvollen Situationen häufig begrenzt bleibt. Daher ist die genauere Untersuchung der regenerativen Funktionen der MSCs, der komplexen Wechselwirkungen mit der Verletzungsumgebung und inwieweit bestimmte Risikofaktoren ihre Effizienz mindern, zwingend notwendig, um effektive regenerative Strategien (weiter) zu entwickeln. (4) Als Beispiel hierfür konnten wir in den vergangenen Jahren nicht nur zeigen, dass die Gabe von MSCs die Muskelheilung in pre-klinischen und klinischen Studien wesentlich verbessert, sondern auch die Effizienz dieser Therapie durch die Verwendung eines speziellen Biomaterials wesentlich gesteigert wird. (5)

Stammzelltherapie zur Verbesserung der Muskelregeneration

Verletzungen der Skelettmuskulatur sind häufig und nicht nur Ergebnis von Unfällen, sondern resultieren in gewissem Anteil aus chirurgischen Operationen, bei denen es zu Quetschungen der beiseite gedrückten Muskeln kommt (z. B. Implantation einer Hüftendoprothese). Überschreitet die Schwere dieser Verletzung eine bestimmte Schwelle, so ist die natürliche Heilungskapazität des Muskels nicht in der Lage, die ursprüngliche Struktur und Funktion des Muskels wiederherzustellen. Dies resultiert in einem unbefriedigten Heilungsergebnis und unterstreicht den klaren medizinischen Bedarf an neuen regenerativen Therapien zur Unterstützung der Muskelheilung. In preklinischen Modellen bzw. in einer klinischen Studie konnten die medizinischen Kollegen in unserem Institut bereits zeigen, dass die einmalige Injektion von MSCs die Muskelheilung signifikant verbessert bzw. in schweren Fällen überhaupt erst ermöglicht. (6)

Verschiedene Studien zeigen jedoch auch, dass die Verletzungsumgebung  die Vitalität der gegebenen MSCs stark einschränkt und somit ihre maximale Wirkung vermindert. Zur Verbesserung der Zelltherapie haben wir daher untersucht, ob eine Kombination der MSCs mit einer neuartigen Biomaterialstrategie in der Lage ist a) die strukturelle Integrität und Funktion des verletzten Muskels wiederherzustellen, b) die Vitalität und regenerative Wirkung der MSCs zu unterstützen und c) die Wirkung der Behandlung insgesamt zu erhöhen. In der Studie konnten wir zeigen, dass der eigentliche Wirkmechanismus der MSCs auf der Freisetzung spezieller bioaktiver Faktoren (verschiedene Wachstumsfaktoren bzw. Zytokine) beruht, welche die Funktion von Muskelzellen und deren Vorläufern stimuliert. Diese zellulären Funktionen, welche u. a. eine geringere Apoptosisrate, eine bessere Migration zur Verletzungsregion und eine Verhinderung ihrer verfrühten Differenzierung in Muskelfasern einschließt, sind essenzielle Prozesse in der Heilungskaskade von schweren Muskelverletzungen. Desweiteren konnten wir zeigen, dass die Stimulation der MSCs mit den Wachstumsfaktoren IGF und VEGF ihre regenerative Funktion wesentlich erhöht. Dieses Wissen haben wir in einem neuartigen multifunktionalen Biomaterial umgesetzt, welches als eine Art künstliche Nische für die MSCs dient und ihre regenerative Wirkung nach der Transplantation durch die kontinuierliche Stimulation erhöht. Die Transplantation dieser MSC-besiedelten Nische auf den verletzen Muskel verlängerte die bioaktive Wirkung der Zellen und induzierte eine signifikante Verbesserung der Muskelheilung im Vergleich zur unbehandelten Kontrolle (dauerhafter Muskelkraftverlust 50 Prozent) bzw. zur einfachen Gabe von MSCs (dauerhafter Muskelkraftverlust 25 Prozent) und stellt die ursprüngliche Funktion fast vollständig wieder her. Die Transplantation des Biomaterials ohne MSCs hatte wie erwartet keinen positiven Effekt auf die Heilung. Neben der Funktion führte diese verbesserte Therapie zu einer Erhöhung der Muskelfaserdichte und anzahl, einer verbesserten Blutgefäßversorgung, Gewebsremodeling und verhinderte fast vollständig eine Narbenbildung im Verletzungsbereich.

Fazit

Unsere Daten zeigen, wie Stammzellen effektiv zur Muskeltherapie eingesetzt werden können, ohne dass sie in Muskelzellen differenzieren müssen – ein Ansatz der sich, so hoffen wir, auch auf Gewebe mit noch geringerem Heilungspotenzial übertragen lässt.

Eine Literaturliste können Sie unter info@thesportgroup.de anfordern

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Der Autor

Dr. Sven Geißler studierte Biotechnologie und Bioverfahrenstechnik in Hamburg. In seiner Promotion an TU Berlin untersuchte er die zellulären und molekularen Mechanismen der Alterung des Bewegungsapparates. Er leitet die Gruppe „Prognostische Marker und Gezielte Therapien“ am Berlin Brandenburg Center für Regenerative Therapien (BCRT) und die Gruppe „Zellbiologie“ am Julius Wolff Institut, Charité - Universitätsmedizin Berlin.

Julius Wolff Institut
Das Julius Wolff Institut ist innerhalb  der universitären Struktur der Charité – Universitätsmedizin Berlin dem CharitéCentrum 9 zugeordnet. Als Forschungsinstitut wird Anwendungs- und Grundlagenforschung auf den Gebieten der Orthopädie und Unfallchirurgie betrieben. Zentrale Forschungs­gebiete sind die Regeneration und Biomechanik des Bewegungsapparates sowie die Verbesserung des Gelenk­ersatzes. Das Institut vereint nationale und internationale Wissenschaftler aus den unterschiedlichsten Gebieten der muskuloskeletalen Forschung und ermöglicht durch viele wissenschaftliche und persönliche Verbindungen zu Forschungseinrichtungen auch den internationalen Informations- und Erfahrungsaustausch. Geleitet wird das Institut von Prof. Dr. Georg Duda.

Vorschau

Lesen Sie in der nächsten Ausgabe der sportärztezeitung mehr über den aktuellen Stand der regenerativen Medizin  und praktischen Beispielen in einem Artikel von dem leitenden Mannschaftsarzt des Deutschen Skiverbandes (DSV) PD Dr. med. Peter Brucker, OrthoPlus München.

 

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